丝绸之路正式开辟始于汉朝官方派遣张骞出使西域之后。公元前139年，汉武帝为了联络被匈奴击走的大月氏（原居敦煌、祁连间）共抗匈奴，募汉中城固人张骞出使西域。张骞来回途中均被匈奴所擒，历经千辛万苦，抵达大月氏（已迁居阿姆河流域）、大宛（今中亚费尔干纳）。大月氏已安居，不愿与匈奴为敌。张骞的政治目的虽未完成，但却获得了大量前所未闻的资料，意义重大。从此，中国内地与西域的交通正式开辟，揭开了延续两千年的丝绸之路发展和兴盛的序幕。张骞的出使又直接影响、促进了汉朝与西域诸国和交往的决心。公元前126年张骞返回长安后，被汉封为“博望侯”。到公元前121年，汉朝遣骠骑将军霍去病率大军击河西匈奴，取河西走廊之地；先后于此设置酒泉、张掖、敦煌、武威四郡。汉武帝又于公元前118年至公元前115年，第二次遣张骞出使西域，目的是联合乌孙及西域诸国共御匈奴，西域诸国使臣随张骞到达汉朝京师长安。公元前104年，汉武帝派贰师将军李广利伐大宛，攻下宛城，“西域震惧，多遣使来贡献”，于是汉朝从敦煌到盐泽（今罗布泊）筑烽燧、亭障，屯田渠犁、轮台，以保证西域通道。到公元前60年，汉朝正式在西域设置西域都护，治乌垒城（今新疆轮台东）。至此，西域诸国及汉使者、商人在丝路上往来不绝，大量的丝帛沿此路西运；同时西域各国之“珍奇异物”也传入中国，丝绸之路开始进入兴盛时期。一直延续到清朝。