公元1368年明朝建立后，新疆继续由成吉思汗的次子察合台汗的后裔统治，其汗王驻别失八里。公元1391年，哈密归顺明朝。公元1404年，明朝册封哈密王帖木尔为忠顺王，赐金印。此后，又册封了别失八里王、亦力把里王、吐鲁番王、瓦剌王，并颁发了印信。 明朝中期，中亚河中地区陷入战乱。新疆出现三个割据政权。一是活动在天山北路的瓦剌蒙古部建立的准噶尔汗政权。二是天山南路的吐鲁番苏丹政权。三是喀什噶尔苏丹政权。这三个割据政权都承认明朝中央政权。 公元1513年底，喀什噶尔苏丹政权灭亡。公元1514年，赛依德在叶尔羌建立叶尔羌政权。公元1516年，吐鲁番苏丹政权臣服叶尔羌政权。