梅赛德斯-奔驰全新长轴距E级轿车共装配了9个安全气囊。其中包括两个自适应安全气囊（驾驶员和前排乘客）、一个膝部安全气囊（驾驶员）、前排和后排座椅靠背中的四个侧面安全气囊以及在发生侧面碰撞时从A柱延伸到C柱的两个大型车窗安全气囊。这几个安全气囊全方位地将前后排乘客紧紧的包围，最大程度减小撞击对乘客造成的伤害。 此外，梅赛德斯-奔驰全新长轴距E级轿车还配有带限力的安全带，当发生碰撞时安全带会自动收紧，有效固定乘客身体。同时当施加在安全带上的力度达到一定程度时，安全带限力装置也将自动放出安全带，从而缓和安全带对乘客胸部的压力。前排座椅的带碰撞响应式颈部保护头枕(NECK-PRO) 系统也将松开头枕中的预紧弹簧，并在数毫秒内将头枕向前移动大约40毫米，向上移动30毫米。这样的设置能够确保驾驶员和前排乘客的头部在发生车辆碰撞时得到提早保护。 所有的这些安全设计，都是为了在碰撞发生时最大程度地保护驾驶员和乘客的安全。